Рицин и абрин как вероятные агенты биотеррора

Растительные токсины – рицин и абрин, получаемые в очищенном виде из бобов клещевины обыкновенной и абруса молитвенного соответственно, рассматриваются западными экспертами, как потенциальные поражающие агенты биологической природы. Цель работы – рассмотреть опасность применения рицина и абрина в качестве агентов биологического терроризма, а также провести оценку существующих подходов и средств выявления данных токсинов, лечения вызванной ими интоксикации, а также уровень разработки вакцинных препаратов. Оба токсина имеют сходную молекулярную структуру и механизм действия. Состоят из двух субъединиц – А (ферментативная) и В (связывающая), устойчивы к действию высокой температуры и крайних значений pH. В основе механизма их поражающего действия – необратимое ингибирование процесса синтеза белка. LD₅₀ рицина для человека, по разным данным, составляет 3 мкг/кг – при ингаляционном и внутривенном поступлении, 22–25 мкг/кг – при энтеральном, и порядка 500 мкг/кг – при подкожном введении. Абрин обладает большей токсичностью, чем рицин, его LD₅₀ для человека колеблется от 0,1 мкг/кг до 1 мкг/кг в зависимости от пути проникновения. При энтеральном отравлении рицином и абрином у пострадавших в течение нескольких часов от приема токсина появляются симптомы гастроэнтерита: чувство тошноты, рвота и боли в брюшной полости и груди, начинается диарея, может присутствовать кровотечение из различных отделов желудочно-кишечного тракта. В дальнейшем развиваются общеинтоксикационные симптомы (головная боль, слабость, повышение температуры) и симптомы полиорганного поражения – острая почечная недостаточность и острая печеночная недостаточность. В терминальной стадии выражены симптоматика сосудистого шока и сосудистого коллапса. Смерть обычно наступает на третьи сутки или позже. В статье подробно рассмотрена клиника поражения при других способах введения этих токсинов. Описаны случаи их применения в криминальных и террористических целях. Показаны основные подходы и современные средства индикации, средства лечения рициновой и абриновой интоксикации, а также состояние разработки вакцинных препаратов. Приведенные данные показывают, что опасность этих токсинов, как поражающих агентов, в России недооценена. Необходима разработка диагностических тест-систем, позволяющих на ранних этапах выявлять интоксикацию растительными токсинами у пораженных и сами токсины на объектах внешней среды, а также специфических средств лечения и профилактики острых отравлений рицином и абрином.

1. Онищенко Г.Г., Сандахчиев Л.С., Нетесов С.В., Мартынюк Р.А. Биотерроризм: национальная и глобальная угроза // Вестник Российской академии наук. 2003. Т. 73. № 3. С. 195–204.

2. Rotz L.D., Khan A.S., Lillibridge S.R. et al. Public Health assessment of potential biological terrorism agents // Emerg. Infect. Dis. 2002. V. 8. № 2. Р. 225–230. https://doi.org/10.3201/eid0802.010164

3. Green M.S., Le Duc J., Cohen D., Franz D.R. Confronting the threat of bioterrorism: realities, challenges, and defensive strategies // Lancet Infect. Dis. 2019. V. 19. № 1. P. e2–e13. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30298-6

4. Chen H.Y., Foo L.Y., Loke W.K. Abrin and ricin: understanding their toxicity, diagnosis, and treatment / Eds. Gopalakrishnakone P., BalaliMood M., Llewellyn L., Singh B.R. Biological Toxins and Bioterrorism // Toxinology. 2015. Р. 79-102. https://doi.org/10.1007/978-94-007-5869-8_1

5. Janik E., Ceremuga M., Saluk-Bijak J., Bijak M. Biological toxins as the potential tools for bioterrorism // Intern. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. P. 1181. https://doi.org/10.3390/ijms20051181

6. Olsnes S., Refsnes K., Christensen T.B., Pihl A. Studies on the structure and properties of the lectins from Abrus precatorius and Ricinus communis // Biochim. Biophys. Acta. 1975. V. 405. № 1. P. 1–10. https://doi.org/10.1016/0005-2795(75)90308-6

7. Tam C.C., Henderson T.D., Stanker L.H. et al. Abrin toxicity and bioavailability after temperature and pH treatment // Toxins. 2017. V. 9. P. 320. https://doi.org/10.3390/toxins9100320

8. Bigalke H., Ruinmel A. Medical aspects of toxin weapons // Toxicology. 2005. V. 214. P. 210–220.

9. Maman M., Yehezkelii Y. Ricin: A Possible noninfectious biological weapon. in bioterrorism and infectious agents: a new dilemma for the 21st Century. Boston: Springer, 2005. P. 205–216.

10. Patel V.R., Dumancas G.G., Kasi Viswanath L.C. et al. Castor oil: properties, uses, and optimization of processing parameters in commercial production // Lipid Insights. 2016. V. 9. P. 1–12. https://doi.org/10.4137/LPI.S40233

11. Griffiths G.D. Understanding ricin from a defensive view point // Toxins. 2011. V. 3. P. 1373–1392. https://doi.org/10.3390/toxins31113731

12. Zheng J., Zhao C., Tian G., He L. Rapid screening for ricin toxin of letter papers using surface enhanced Raman spectroscopy // Talanta. 2017. V. 162. P. 552–557. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2016.10.052

13. Zhou Y., Tian X.L., Li Y.S. et al. Development of a monoclonal antibody-based sandwich-type enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for detection of abrin in food samples // Food Chem. 2012. V. 135. P. 2661–2665. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2012.07.047

14. Gill D.M. Bacterial toxins: a table of lethal amounts // Microbiol. Rev. 1982. V. 46. № 1. P. 86–94. https://doi.org/10.1128/mr.46.1.86-94.1982.

15. Franz D., Jaax N. Ricin toxin // Medical aspects of chemical and biological warfare. Textbook of military medicine / Specialty eds. Sidell F.R., Takafuji E.T., Franz D.R. Washington. 1997. P. 631–642.

16. Medical aspects of chemical and biological warfare. Textbook of military medicine / Specialty eds. Sidell F.R., Takafuji E.T., Franz D.R. Washington. 1997. 721 p.

17. Супотницкий М.В. Биологическая война. Введение в эпидемиологию искусственных эпидемических процессов и биологических поражений: монография / М.: «Кафедра», «Русская панорама». 2013. 1136 с.

18. Садов А.А., Потетня К.М. Получение и применение касторового (рицинового) масла в странах БРИКС // Молодежь и наука. 2018. № 3. С. 89.

19. Lin J.-Y., Liu S.-Y. Studies on the antitumor lectins isolated from the seeds of Ricinus communis (castor bean) // Toxicon. 1986. V. 24. № 8. P. 757–765. https://doi.org/10.1016/0041-0101(86)90100-5

20. Bucaretchi F., Borrasca-Fernandes C.F., Prado C.C. et al. Near-fatal poisoning after ricin injection // Clin. Toxicol. (Phila). 2021. V. 59. № 2. P. 158–168. https://doi.org/10.1080/15563650.2020.1771358

21. Abbes M., Montana M., Curti C., Vanelle P. Ricin poisoning: a review on contamination source, diagnosis, treatment, prevention and reporting of ricin poisoning // Toxicon. 2021. V. 195. P. 86–92. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2021.03.004

22. Bozza W.P., Tolleson W.H., Rivera Rosado L.A., Zhang B. Ricin detection: tracking active toxin // Biotechnol. Advances. 2015. V. 33. P. 117–123. https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2014.11.012

23. Smart J.K. History of chemical and biological warfare: an american perspective. Medical aspects of chemical and biological warfare. Part I: warfare, weaponry and the casualty. Washington. 1997. P. 9–86.

24. Alhamdani M., Brown B., Narula P. Abrin poisoning in an 18-month-old child // Am. J. Case Rep. 2015. V. 16. P. 146–148. https://doi.org/10.12659/AJCR.892917.

25. Huang J., Zhang W., Li X. et al. Acute abrin poisoning treated with continuous renal replacement therapy and hemoperfusion successfully: a case report // Medicine (Baltimore). 2017. V. 96. № 27. P. e7423. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000007423.

26. Sahoo R., Hamide A., Amalnath S.D., Narayana B.S. Acute demyelinating encephalitis due to Abrus precatorius poisoning-complete recovery after steroid therapy // Clin. Toxicol. (Phila). 2008. V. 46. № 10. P. 1071– 1073. https://doi.org/10.1080/15563650802334671

27. Horowitz B.Z., Castelli R., Hughes A. et al. Massive fatal overdose of abrin with progressive encephalopathy // Clin. Toxicol. (Phila). 2020. V. 58. № 5. P. 417–420. https://doi.org/10.1080/15563650.2019.1655150

28. Rinner G.R., Watkins S.A., Shirazi F.M. et al. Fatal abrin poisoning by injection // Clin. Toxicol. (Phila). 2021. V. 59. № 2. P. 169–171. https://doi.org/10.1080/15563650.2020.1771360

29. Онищенко Г.Г., Смоленский В.Ю., Ежлова Е.Б., Демина Ю.В., Топорков В.П., Топорков А.В., Ляпин М.Н., Кутырев В.В. Концептуальные основы биологической безопасности. Часть I // Вестник РАМН. 2013. Т. 10. С. 4–13.

30. Saxena N., Phatak P., Chauhan V. Differential toxicity of abrin in human cell lines of different organ origin // Toxicol. In Vitro. 2022. V. 78. P. 105250. https://doi.org/10.1016/j.tiv.2021.105250

31. Isenberg S.L., Carter M.D., Miller M.A. et al. Quantification of ricinine and abrine in human plasma by HPLC-MS/MS: biomarkers of exposure to ricin and abrin // J. Anal. Toxicol. 2018. V. 42. № 9. P. 630–636. https://doi.org/10.1093/jat/bky040

32. Behnaq M.H., Karami A., Choopani A. Development of PCR-based method for rapid detection of abrin gene // J. Appl. Biotechnol. Rep. 2016. V. 3. № 3. P. 473–476.

33. Phatak P., Chauhan V., Dhaked R.K. et al. E-N- (2-acetyl-phenyl)-3-phenyl-acrylamide targets abrin and ricin toxicity: hitting two toxins with one stone // Biomed Pharmacother. 2021. V. 143. P. 112134. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112134

34. Rong Y., Pauly M., Guthals A. et al. A humanized monoclonal antibody cocktail to prevent pulmonary ricin intoxication // Toxins (Basel). 2020. V. 12. № 4. P. 215. https://doi.org/10.3390/toxinsl2040215

35. Peng J., Wu J., Shi N., et al. A novel humanized anti-abrin a chain antibody inhibits abrin toxicity in vitro and in vivo // Front. Immunol. 2022. V. 13. P. 831536. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.831536

36. Castelletti D., Fracasso G., Righetti S. et al. A dominant linear В-cell epitope of ricin А-chain is the target of a neutralizing antibody response in Hodgkin’s lymphoma patients treated with an antiCD25 immunotoxin // Clin. Exp. Immunol. 2004. V. 136. P. 365–372. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2004.02442.x

37. Colombatti M., Johnson V.G., Skopicki H.A., et al. Identification and characterization of a monoclonal antibody recognizing a galactose-binding domain of the toxin ricin // J. Immunol. 1987. V. 138. P. 3339–3344.

38. McGuinness C.R., Mantis N.J. Characterization of a novel high-affinity monoclonal immunoglobulin G antibody against the ricin В subunit // Infect. Immun. 2006. V. 74. P. 3463–3470. https://doi.org/0.1128/IAI.00324-06

39. O'Hara J.M., Yermakova A., Mantis N.J. Immunity to ricin: fundamental insights into toxinantibody interactions // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2012. V. 357. P. 209–241. https://doi.org/10.1007/822011193

40. Zhang T., Kang L., Gao S. et al. Truncated abrin A chain expressed in Escherichia coli: a promising vaccine candidate // Hum. Vaccin. Immunother. 2014. V. 10. № 9. P. 2648–2655. https://doi.org/10.4161/hv.29645

41. Wang J., Gao S., Xin W. et al. A novel recombinant vaccine protecting mice against abrin intoxication // Hum. Vaccin. Immunother. 2015. V. 11. № 6. P. 1361–1367. https://doi.org/10.1080/21645515.2015.1008879

42. Gal Y., Sapoznikov A., Falach R. et al. Equal neutralization potency of antibodies raised against abrin subunits // Antibodies (Basel). 2020. V. 9. № 1. P. 4. https://doi.org/10.3390/antib9010004